Meniru enzim, ahli kimia menghasilkan cincin karbon yang besar dan bermanfaat


Menarik inspirasi dari alam, ahli kimia University of Wisconsin-Madison telah menemukan cara yang efisien untuk bertengkar panjang, mengular molekul untuk membentuk cincin besar - cincin yang membentuk tulang punggung banyak obat-obatan tetapi sulit diproduksi di laboratorium.

Karya ini dapat mewakili kemajuan awal menuju menguraikan bagaimana enzim, diasah oleh evolusi, sehingga secara efisien menghasilkan senyawa alami. Lebih cepat, metode baru ini dapat membantu para peneliti mensintesis obat-obatan yang memiliki tulang punggung cincin besar, seperti yang untuk hepatitis. Penelitian ini diterbitkan 19 Desember di jurnal Science.

Alam lebih suka gangguan molekul yang panjang dan fleksibel daripada urutan cincin yang kaku, yang membuatnya sangat sulit bagi ahli kimia untuk membujuk cincin besar terbentuk di laboratorium. "Jika molekul linier cukup panjang, seolah-olah ujung-ujungnya tidak tahu lagi bahwa mereka terhubung, dan mereka sama-sama terikat dengan molekul lain sebagaimana mereka akan bergabung," kata Profesor UW-Madison. Kimia Sam Gellman, penulis senior laporan.

Namun enzim biologis dapat dengan mudah menyatukan ujung-ujung ini dan membentuk cincin dari semua ukuran. Mereka mencapai prestasi ini berkat bentuknya yang kompleks dan tiga dimensi yang bertindak sebagai kunci khusus - molekul linier cocok dengan tempatnya seperti kunci dalam cara yang tepat untuk reaksi terorganisir berlangsung.

Untuk mempelajari bagaimana enzim bekerja dan meniru kemampuan mereka, tim Gellman beralih ke molekul mirip protein tiga dimensi yang lebih kecil yang disebut foldamers yang telah dikembangkan oleh lab mereka.

Karena pelipat memiliki bentuk tiga dimensi yang dapat menjangkau ujung molekul prekursor fleksibel, ini sangat meningkatkan peluang ujung menemukan satu sama lain. Pada saat yang sama, flipamer mengkatalisasi reaksi yang tepat yang menghubungkan ujung-ujungnya menjadi cincin tertutup. Hasilnya adalah sintesis yang mudah dan dapat diprediksi dari bentuk molekul yang menantang dan bermanfaat.

"Sebagai ahli kimia, kita melihat bagaimana enzim yang luar biasa efektif dalam melakukan reaksi yang sulit dicapai dalam labu, tetapi kita tidak benar-benar memahami cara kerjanya," kata Gellman. "Jika kita belajar bagaimana katalis pelipat kecil ini bekerja, kita mungkin dapat membangun katalis yang efektif untuk banyak reaksi berbeda. Pada akhirnya, mungkin kita dapat melakukan bootstrap jalan menuju lipatan yang memiliki aktivitas seperti enzim."

Mahasiswa pascasarjana dan penulis utama Zebediah Girvin memulai penelitian dengan menguji kemampuan sebuah lipatan pendek berbentuk spiral. Girvin mencoba menggunakan pelipat untuk menekuk molekul linier yang mengandung sembilan atom karbon sehingga akan membentuk cincin. Tapi bukannya cincin ukuran yang diharapkan, Girvin mendapat satu dua kali lebih besar - hasil dari dua molekul prekursor bergabung pertama dan kemudian menutup lingkaran.

"Ini adalah situasi umum dalam sains. Anda mencoba sesuatu dan itu tidak berjalan seperti yang Anda harapkan," kata Gellman. "Tantangannya adalah mengenali kapan hasil yang mengejutkan sama menariknya dengan tujuan awal, atau bahkan lebih menarik."

Dipandu oleh kebetulan ini, Girvin mulai menguji seberapa baik pelipis itu dapat menghasilkan cincin yang lebih besar yang tampaknya lebih disukai untuk dibuat. Dia menemukan bahwa dia dapat dengan mudah membuat cincin yang terdiri dari 12 hingga 22 atom karbon ketika situs reaktif flipamer, di mana penutupan cincin terjadi, berbaris satu sama lain di satu sisi. Orientasi ini membawa kedua ujung molekul linear yang beragam cukup dekat untuk bergabung.

Sebagai bukti konsep untuk teknik baru, Girvin mensintesis robustol produk alami dari awal. Berasal dari daun pohon ek Australia yang halus, robustol menimbang dengan cincin 22-atom yang lumayan.

Tim Gellman sangat bersemangat tentang potensi lipatan untuk mengkatalisasi reaksi berguna lainnya dan mungkin membantu mengungkap misteri yang sudah lama ada tentang bagaimana enzim, virtuoso kimia alam, menghasilkan molekul yang dibutuhkan untuk hidup hanya dengan mengatur blok asam amino dalam bentuk yang tepat. Sementara jawaban-jawaban itu masih bertahun-tahun lagi, teknik penutupan cincin yang mereka temukan bisa lebih cepat menggunakan kandidat obat yang disintesis. Vaniprevir, obat hepatitis C, yang digunakan di Jepang dan dalam uji coba tahap akhir di AS, hanya mengandung jenis cincin besar ini.

Potensi sesungguhnya dari pembuat lipatan berasal dari keanekaragamannya. Kimiawan dapat membuat variasi lipat yang hampir tak terbatas di lab karena mereka memiliki akses ke blok bangunan lebih banyak daripada yang ditemukan dalam protein alami. Ini dapat memungkinkan para ahli kimia untuk membangun katalis yang lebih berguna, yang membuat Gellman mematenkan beberapa folder tertentu dan menemukan perusahaan Longevity Biotech untuk mengeksplorasi penggunaan terapeutik mereka.

Ke depan, kekayaan pilihan itu akan memungkinkan para peneliti untuk mengatur katalis ini dalam bentuk yang mungkin berguna dengan cara yang tidak terduga. Hanya penelitian lebih lanjut yang akan membuktikan.

"Kami belum benar-benar tahu apa yang mampu dilakukan katalis ini," kata Girvin. "Ini akan memakan waktu bertahun-tahun untuk mengetahui potensi mereka, dan penting bagi kita untuk memasang jaring luas dan tetap berpikiran terbuka tentang apa yang dapat kita capai dengan alat-alat baru ini."

Post a Comment

0 Comments